发布时间：2016-03-18 文章来源：识林-柯 识林
2016年3月9-10日，北京大学连续制造研讨会在北京大学举行。本次研讨会系统性介绍讨论了连续制造的最新发展和实践案例，20位报告人来自连续制造领域全球领先的制药企业和设备生产企业的实际负责人，以及美国、欧盟和我国药监机构的代表。包括原料药连续制造领先企业GSK先进制造负责人、End-to-End技术首创者瑞士Novartis连续制造团队负责人，首个使用连续制造技术在FDA获批产品的Vertex连续制造负责人，以及来及Pfizer, Merck, Lilly, BMS的连续制造团队负责人和设备支持商GEA，同时还有来自国内的生物制品连续灌流技术企业广州铭康和连续喷雾冻干设备制造商东富龙的团队负责人。会议内容体现了目前国际药品连续制造领域的最高水准，共有160余位来自国内外制药业界、学界和监管机构的同行参会。
连续制造势在必行
对比其他行业的生产效率，制药业显然已经落后于其他行业 1 。
随着竞争的白热化和资本市场的冲击融合，品牌药企业也不得不开始关注如何通过提高生产技术水平来提高效率和质量。连续制造可能带来的优势，如生产迅捷、设计灵活、无需放大、数据有效、质量稳定、以及缩短供应链等 ，使得先进制药技术越来越有吸引力。研讨会的报告人来自10家连续制造顶尖企业，分别在原料药连续制造、供临床制剂的连续制造、端到端（End-to-End）制剂连续制造、固体口服制剂和生物制品的连续制造上分享最新进展，9个实践案例分析分别从基建工程、模块化设计、控制策略、工艺开发、产品组合设计和设备支持等方面详细阐述了连续制造在应用层面的问题。
Vertex的制剂与工艺副总裁、连续制造团队负责人Thomas Hayden博士就在报告中提到，目前已获批产品的工艺能力能达到9-10个sigma，Cpk能达到11。Novartis的连续制造负责人Markus Krumme博士也表示，Novartis目标是未来至少50%的化学合成通过连续制造工艺完成，至少90%的口服固体制剂通过连续制造工艺生产。“尽管总是有例外，总是有不适用连续制造工艺的产品，但我们会将连续制造的科技应用在尽可能多的产品上，因为基于企业的评估，这确实能带来长期成本的降低和效率的提高”
监管机构拥抱药品制造新科技
研讨会期间，来自美国、欧盟的监管机构代表表示，现有的法律法规框架支持连续制造工艺，FDA的Larry Lee博士介绍，目前在FDA有专门新兴技术团队（ETT），负责研究及与企业探讨新兴技术的应用和监管对接。讨论中业界的代表也表示，企业欢迎FDA现场考察。2015年7月，FDA已经批准了第一个使用连续制造技术生产的药品ORKAMBITM 。来自欧盟监管机构的代表Leticia Peyrat博士在报告中也介绍，虽然EMA目前没有只针对连续制造的指南，但ICH Q8-Q11，工艺验证、实时放行等指南，以及欧洲药典中论述化学计量学内容的章节，都是企业参考的材料，EMA对于先进技术持开放态度，同时也在企业递交的申请与反馈中总结了有关取样、设备、维护、IPC等问题。
我国食品药品监督管理总局药品审评中心许嘉齐主任到会，做题为《医药发展与先进技术》的主题演讲，他提到：“不谋万世者，不足谋一时；不谋全局者，不足谋一域”，不论产业发展还是监管走向，都应该着眼长远和全局，积极适应新技术和新变化，但同时也要从产品特性的角度出发，不做为了“连续”而“连续“的创新。
研讨会的联席组长，曾在FDA工作过22年的Moheb Nasr博士在报告中说，不论是对于业界还是监管机构，拒绝都不是应够的态度，探究新的科技本就是我们这个知识密集型行业中科学家们应该做的事情。目前的过渡阶段，连续制造和批次生产没有那么不同。首先，很多公司是连续制造工艺与批次生产工艺糅合（hybrid）的。其次，批次生产中也运用连续制造工艺，比如连续压片工艺。第三，质控方面考虑都是相同的，对于产品本身的考量，不因工艺的改变而有所改变。“连续制造”中运用很多“先进制药科技”，而先进制药科技不只有连续制造。也正如FDA的ETT不仅支持连续制造，而是一切药品制造有关的科学和技术。
欧美国家的学术和产业研究已有将近十年时间，研讨会上我国药机设备厂东富龙的张海斌总经理也介绍了国内在喷雾冻干设备制造和模块化生产的进展，广州铭康的杨琴总经理也分享了在生物制品连续灌流技术探索和实施上的经验。
与此同时，在研讨会上还提出了诸多问题有关技术和监管对接的问题：
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对于“批”（Lot/Batch）的定义
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对于“Flow Processing”中最重要的参数之一流速（Flow Rate）的控制
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对于驻留时间分布（Residence Time Distribution）的判断
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实施放行检验（Real Time Releas Test）的方法和考量
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控制策略
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物料追溯系统的完善程度
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对货架期的定义
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对于中断/故障发生后选择性弃置产品量的选择
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监管控制策略Vs.技术控制策略
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挑战和机遇
对于现有批制造的企业，目前仍然存在已有设备利用、集成人员缺口以及前期投资巨大等挑战。未来制造现场所需人员将大幅减少，但对操作人员要求更高，可能产生新的职业。装备不能解决所有问题，操作人员需要在项目前期跟进，理解工艺和产品设计，以便灵活应对生产中可能的出现的状况。无论是企业还是监管机构，在这一新技术的实践上，都需要化学工程、处方开发、建模仿真、流程控制、以及传统药学的多面复合型人才。
目前我国在先进制药技术领域起步尚晚，仍待了解学习。推动制药行业技术发展和革新，需要产业界、学界和监管机构的不断研究和探索。
来源：GSK先进制造技术部门负责人Mark Buswell博士在PKU CMS的报告
作者：识林-柯